In deze stofwisselingsziekten stapelen zich grote molecules (macromolecules) op. Deze opstapelingen kunnen zich beperken tot enkele organen, bij voorbeeld lever en milt, die aanzienlijk kunnen vergroten, met zichtbare opzwelling van de buik. Ze kunnen ook veralgemeend zijn, met eveneens opstapelingen in spieren, hart, weke weefsels, beenderen en hersenen. In die weefsels kan de opstapeling van macromolecules talrijke stoornissen veroorzaken: spierzwakte, hartfalen, misvormingen van aangezicht en ledematen, mentale achterstand.

In deze groep vindt men de glycogeenziekten en de lysosomale aandoeningen. Glycogeen is een macromolecule, gevormd uit duizenden molecules glucose (met fructose een bouwsteen van suiker), die voornamelijk teruggevonden wordt in lever en spieren. Normaal wordt glycogeen bijgemaakt tijdens het eten, en dient als suikerreserve die kan afgebroken worden tussen de maaltijden en bij spieroefening. Defekten van de verschillende enzymes die tussenkomen in de afbraak veroorzaken opstapeling van glycogeen in de weefsels, vooral in lever en spieren, met daarbij soms een aanzienlijk en zeer nadelig tekort aan glucose in het bloed (hypoglykemie).

Lysosomen zijn kleine structuren binnenin de cel, die talrijke enzymes bevatten die instaan voor de afbraak van de verouderde macromolecules van ons lichaam. Een defekt van één van deze enzymes veroorzaakt een geleidelijke opstapeling van die macromolecules. Hierdoor gaan eerst de lysosomen, nadien de cellen, en tenslotte weefsels en organen zwellingen en misvormingen vertonen die hun functies zwaar verstoren. Vermits omzeggens alle cellen lysosomen bevatten zijn lysosomale stapelingsziekten meestal veralgemeende, zeer ernstige aandoeningen, die dikwijls zware hersenschade veroorzaken. Gelukkig is men er de laatste jaren in gelukt bepaalde lysosomale ziekten te behandelen door het ontbrekende enzym toe te dienen, geproduceerd dank zij de moderne gentechnologie. Voorbeelden hiervan zijn de ziekten van Gaucher, Pompe en Fabry.

3. Energietekorten

Een aantal kleine molecules, die normaal gevormd worden door afbraak van onze voedingsstoffen, dienen als brandstof voor de productie van energie door en voor onze cellen. Het gaat voornamelijk om glucose (gevormd door de splitsing van suiker in glucose en fructose), vetzuren (afkomstig van de afbraak van vetten), en ketonlichamen (gevormd uit vetten of uit aminozuren, deze laatste afkomstig van de afbraak van eiwitten). Glucose is omzeggens de enige brandstof die door de hersenen kan gebruikt worden. Vetzuren en ketonlichamen dienen vooral als brandstof voor hart en spieren.

Enzymdefekten op de stofwisselingsroutes die brandstof en energie produceren komen ook dikwijls tot uiting onder de vorm van acute, brutale crisissen. Deze worden dikwijls uitgelokt door een langer dan gebruikelijke periode zonder voedselinname, meestal veroorzaakt door banale ziekten zoals ieder kind er doormaakt: infecties van de bovenste luchtwegen, maag- en darmstoornissen. De crisissen kunnen beginnen met slaperigheid, en snel leiden tot convulsies, coma en zelfs plotse dood. Voorbeelden hiervan zijn de defekten van de enzymes van de ß-oxydatie, de afbraakweg van vetzuren die zich in de mitochondrieën bevindt, structuren in de cellen die gespecialiseerd zijn in het produceren van energie. Enzymdefekten van de ademhalingsketen in de mitochondrieën, die een uitermate belangrijke rol speelt in het voortbrengen van energie, veroorzaken eerder een chronisch energietekort.

4. Tekorten aan complexe macromolecules

Verscheidene enzymdefekten veroorzaken een gebrekkige aanmaak van de ingewikkelde, grote molecules die vereist zijn voor de harmonieuze opbouw van onze cellen, weefsels en organen. Die macromolecules bevinden zich in alle weefsels, waaronder huid- en bindweefsel, beenderweefsel, specifieke weefsels voor zintuigen en hersenen, enzv.

Verscheidene belangrijke macromolecules worden gevormd in de peroxysomen. Dit zijn een derde soort structuren die men, zoals mitochondriën en lysosomen, ook in bijna alle celtypes terugvindt. Peroxysomen maken onder andere complexe vetstoffen zoals de plasmalogenen, esssentiële componenten van de celmembranen. Defekten van peroxysomiale enzymes veroorzaken dus dikwijls een veralgemeend tekort aan belangrijke membraancomponenten, met als gevolgen uitgesproken misvormingen en zware hersenschade.

Glycoproteïnen, eiwitten waarop speciale suikers bevestigd zijn, vormen een andere soort complexe macromolecules, die men in alle cellen and weefsels terugvindt, waar ze talrijke belangrijke functies vervullen. Defekten van enzymes die suikermolecules aan eiwitten bevestigen veroorzaken de in België ontdekte CDG syndromen (Congenital Disorders of Glycosylation – congenitale stoornissen van de aanmaak van glycoproteïnen). Zoals de defekten van lysosomale en peroxisomiale enzymes, zijn CDG syndromen veralgemeende, meestal zeer ernstige aandoeningen, die misvormingen en mentale achterstand teweegbrengen .