Navelstrengbloed van een onverwante donor als bron voor stamceltransplantaties bij aangeboren stofwisselingsziekten.
M.Aldenhoven, T.J.de Koning, N.M.Wulffraat en J.J.Boelens

– Bij bepaalde aangeboren stofwisselingsziekten kan een allogene stamceltransplantatie (SCT) de progressie van klinische verschijnselen voorkómen.
– Dit geldt echter alleen indien de SCT vroeg in het leven wordt uitgevoerd, in het bijzonder voordat hersenschade is opgetreden.
– Behalve beenmerg en perifeer bloed blijkt ook navelstrengbloed van een onverwante donor een geschikte stamcelbron.
– Belangrijke voordelen van navelstrengbloed als stamcelbron zijn: de tijd tussen diagnose en SCT kan aanzienlijk worden bekort, de kans op het vinden van een verenigbare donor is groter en er is minder kans op transplantatieziekte (‘graft-versus-host disease’) of virale transmissie.
– Binnen de aangeboren stofwisselingsziekten zijn verreweg de meeste SCT’s verricht bij patiënten met de ziekte van Hurler. Bij deze patiënten is het percentage succesvolle transplantaties beduidend hoger na gebruik van navelstrengbloed van een onverwante donor dan bij gebruik van beenmerg en perifeer bloed als stamcelbron. Daarnaast ontstond bij patiënten die navelstrengbloed ontvingen significant vaker volledig donorchimerisme.
– Er zijn ook potentiële nadelen verbonden aan het gebruik van navelstrengbloed als stamcelbron: de mogelijkheid van slechts één donatie per donor en minder adoptieve immuniteit na navelstrengbloed- SCT, met een verhoogde kans op reactivatie van een in het verleden doorgemaakte virusinfectie. Echter, deze nadelen zijn in veel mindere mate van toepassing op jonge kinderen met aangeboren stofwisselingsziekten.
– Een verbetering van de transplantatietechnieken en de beschikbaarheid van deze nieuwe stamcelbron kunnen het succespercentage van de procedure en daarmee ook de prognose van deze ernstig aangedane patiënten verbeteren.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1719-24

Onder het begrip ‘aangeboren stofwisselingsziekte’ valt een zeer heterogene groep van zeldzame ziektebeelden. Bij het merendeel van deze aandoeningen leidt een genetisch defect tot een enzymdeficiëntie, met als gevolg een accumulatie van toxische metabolieten of een tekort aan een essentieel metabool product. Een allogene stamceltransplantatie (SCT) kan bij sommige van deze ziektebeelden progressie van klinische verschijnselen voorkómen. Dit geldt vooral voor geselecteerde lysosomale stapelingsziekten en peroxisomale stoornissen.

Het principe van een SCT is eenvoudig: donorstamcellen met een ongestoorde enzymactiviteit worden in het lichaam gebracht. Vooral de monocyten en de macrofagen verspreiden zich en scheiden het enzym uit binnen en buiten de bloedbaan. Op deze manier worden andere cellen in het lichaam van enzym voorzien, ook die in het centrale zenuwstelsel (figuur). Dit is precies het verschil tussen een SCT en enzymvervangingstherapie, een andere recent beschikbaar gekomen therapie voor enkele lysosomale stapelingsziekten. Toegediende enzymen in de bloedbaan kunnen namelijk niet de bloed-hersenbarrière passeren en zijn derhalve ontoereikend voor de preventie of de behandeling van neurologische verschijnselen bij deze ziekten. Een SCT dient men vroeg in het leven uit te voeren, voordat hersenschade is opgetreden.

Resultaten van allogene stamceltransplantaties bij aangeboren stofwisselingsziekten.

Hobbs et al. beschreven als eersten begin jaren tachtig van de vorige eeuw een sterke verbetering van het klinische fenotype na SCT bij een patiënt met de ziekte van Hurler, een ernstige en progressieve multisysteemziekte met een vroegtijdig verlies van cognitieve functies. Dit succes resulteerde in een uitbreiding van de indicaties voor SCT naar patiënten met vergelijkbare aandoeningen. Voor verschillende aangeboren stofwisselingsziekten zoals de ziekte van Hurler, X-gebonden adrenoleukodystrofie en laat optredende (‘lateonset’) varianten van metachromatische leukodystrofie werden in het verleden veelbelovende resultaten na SCT gepubliceerd. Echter, het succes van deze behandeling werd beperkt door hoge percentages donorafstoting en met de behandeling gepaard gaande sterfte. Bovendien was er vaak geen familiedonor beschikbaar, waardoor er progressie van de neurologische schade optrad gedurende het tijdsinterval dat nodig was om een geschikte onverwante donor te vinden.

Een verbetering van de SCT-technieken en een snellere beschikbaarheid van een geschikte donor zouden daarom de prognose van deze zeldzame ziektebeelden kunnen verbeteren.

Stamcellen uit navelstrengbloed.

Naast beenmerg en perifeer bloed is ook navelstrengbloed van niet-verwante donoren een geschikte stamcelbron. Sinds de eerste succesvolle navelstrengbloed-SCT, verricht in 1988 bij een patiënt met fanconi-anemie, is het aantal toepassingen sterk toegenomen. Om in de behoefte aan navelstrengbloed van onverwante donoren te kunnen voorzien,zijn er wereldwijd vele publieke navelstrengbloedbanken opgericht; zo ook in Nederland: Stichting EuroCord Nederland. Door een groter aanbod van navelstrengbloeddonoren, maar vooral ook door de gunstige resultaten, groeit het aantal navelstrengbloed-SCT’s explosief.
Voordelen.
Het gebruik van navelstrengbloed heeft een aantal belangrijke voordelen ten opzichte van andere stamcelbronnen. – Doordat men vooraf het HLA-type en de bloedgroep kan bepalen en de microbiële screening kan verrichten en doordat het materiaal ingevroren is opgeslagen in navelstrengbloedbanken is deze bron snel beschikbaar. Hierdoor wordt de tijd tussen diagnose en SCT aanzienlijk verkort; een groot voordeel voor snel progressieve ziekten van het centrale zenuwstelsel.
– Het gebruik van navelstrengbloed geeft minder kans op transplantatieziekte (‘graft-versus-host disease’).
– Gezien deze verlaagde kans op transplantatieziekte na gebruik van navelstrengbloed gelden minder strikte eisen voor HLA-verenigbaarheid tussen de patiënt en de donor (dat komt doordat navelstrengbloed stamcellen bevat die nog wat naïever en beter plooibaar zijn). Hierdoor neemt de kans op het vinden van een verenigbare donor exponentieel toe.
– Er is een verminderde kans op transmissie van pathogenen,vooral virussen.
– Er bestaan aanwijzingen dat de primitievere stamcellen uit het navelstrengbloed kunnen transdifferentiëren naar bijvoorbeeld een astrocyt of een osteoblast.
Behandelingsresultaten.
Wat betreft de groep aangeboren stofwisselingsziekten zijn verreweg de meeste SCT’s verricht bij patiënten met de ziekte van Hurler. Bij het gebruik van beenmerg en perifeer bloed als stamcelbron voor patiënten met deze ziekte blijkt uit de literatuur dat falen van het transplantaat (‘graft failure’) een groot probleem is: bij slechts 26-75% van deze patiënten was de transplantatie succesvol.Bij recent gebruik van navelstrengbloed van een onverwante donor daarentegen waren de percentages succesvolle transplantaties beduidend hoger, te weten 80-85. In een recente Europese studie werden risicofactoren voor het falen van een SCT bij de ziekte van Hurler geanalyseerd bij 146 patiënten.Hierbij bleek dat bepaalde SCTtechnieken, zoals T-celdepletie en een minder intensieve (ofwel niet-myeloablatieve) conditionering van de patiënt, risicofactoren zijn voor het falen van een SCT. Het monitoren van busulfanconcentraties (busulfan wordt gebruikt om myeloablatie te bewerkstelligen voorafgaande aan de SCT) met eventuele dosisaanpassing had juist een positief effect op de uitkomst. Daarnaast werd in deze studie opgemerkt dat patiënten die navelstrengbloed van een onverwante donor ontvingen significant vaker volledig donorchimerisme (= 100% gezonde donorcellen in het perifere bloed) bereikten dan patiënten die donorcellen uit perifeer bloed of beenmerg ontvingen. Bovendien hadden alle patiënten na navelstrengbloed-SCT een normale enzymconcentratie versus 60% in de andere groep. Deze resultaten stemmen overeen met die van andere, vergelijkbare studies. Gemengd chimerisme, dat wil zeggen dat er nog gedeeltelijk autologe cellen circuleren, en het gebruik van een heterozygote donor, dat wil zeggen iemand die genetisch drager is van het defect, gaan samen met lagere enzymconcentraties, en lijken verband te houden met een slechtere neurocognitieve uitkomst. Hogere enzymconcentraties, zoals die worden bereikt na navelstrengbloed-SCT, lijken dus van groot belang.
Nadelen. Er zijn ook potentiële nadelen verbonden aan het gebruik van navelstrengbloed als stamcelbron:
– het kleinere absolute aantal hematopoëtische voorlopercellen (stamcellen) in navelstrengbloed, waardoor mogelijk een iets langere aplasieduur bij de ontvanger ontstaat;
– de mogelijkheid van slechts één donatie per donor;
– minder adoptieve immuniteit na navelstrengbloed-SCT, waardoor een verhoogde kans ontstaat op reactivatie van een in het verleden doorgemaakte virusinfectie bij de ontvanger; dit betreft vooral adeno- en herpesvirussen. Virusreactivatie gaat samen met een hogere mortaliteit.
Echter, deze nadelen zijn in veel mindere mate van toepassing op jonge kinderen met een aangeboren stofwisselingsziekte: door hun lage gewicht hebben zij, absoluut gezien, minder cellen nodig voor een succesvolle SCT. Hierdoor, en door het lagere percentage afstoting, is het gebruik van een enkele navelstrengbloeddonatie voor deze patiënten meestal voldoende. Daarnaast is, doordat deze jonge kinderen vaak slechts weinig virale infecties hebben doorgemaakt, de kans op reactivatie van een latent in het lichaam aanwezig virus na een SCT bij hen minder groot.

Richtlijnen voor SCT bij aangeboren stofwisselingsziekten.

Op basis van de beschreven resultaten met navelstrengbloed zijn recent de European group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)-richtlijnen voor SCT bij aangeboren stofwisselingsziekten aangepast: voor de stamcelbron geldt dat, ná stamcellen van een HLA-identiek broertje of zusje (dat niet drager is van een mutatie), navelstrengbloed de te verkiezen onverwante stamcelbron is, ook als er 1-2 HLA-verschillen tussen patiënt en donor bestaan (www.ebmt.org). Ook in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), waar op dit moment vrijwel alle SCT’s voor aangeboren stofwisselingsziekten in Nederland plaatsvinden, maakt men in toenemende mate gebruik van navelstrengbloed van een onverwante donor. Sinds januari 2004 hebben in het UMCU 40 van in totaal 112 patiënten een transplantatie met stamcellen uit navelstrengbloed ondergaan, van wie 19 voor een aangeboren stofwisselingsziekte. De andere 72 patiënten kregen een SCT met gebruik van stamcellen uit perifeer bloed of beenmerg. Of het gebruik van navelstrengbloed van een onverwante donor ook daadwerkelijk tot een betere uitkomst op lange termijn leidt, wordt op dit moment nader onderzocht in een internationale studie, gecoördineerd vanuit het UMCU. In deze studie zal de invloed van verschillende variabelen op de langetermijnresultaten bij patiënten met de ziekte van Hurler worden onderzocht.

Indicaties voor SCT bij aangeboren stofwisselingsziekten.

Voor de indicatiestelling voor SCT bij aangeboren stofwisselingsziekten gelden de EBMT-richtlijnen. Op dit moment zijn onder andere de ziekte van Hurler, specifieke klinische fenotypen van X-gebonden adrenoleukodystrofie en laat ontstane metachromatische leukodystrofie geaccepteerde indicaties voor een SCT, alsook enkele zeer sporadisch voorkomende ziektebeelden. Gezien de cerebrale betrokkenheid biedt enzymvervangingstherapie voor deze ziektebeelden geen oplossing. Indien in de toekomst de transplantatietechnieken verbeteren, waardoor de met SCT samenhangende sterfte en morbiditeit afnemen, zouden daarnaast tevens patiënten met enkele andere indicaties mogelijk beter af zijn met een SCT. Voor mogelijke indicaties kan men overleggen met de Nederlandse Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten en het UMCU.

Commerciële opslag van navelstrengbloed.

Naast de mogelijkheid van opslag van navelstrengbloed in publieke bloedbanken, waaronder die van de Stichting EuroCord Nederland, bestaan er sinds enkele jaren tevens mogelijkheden voor commerciële opslag van navelstrengbloed. Hierbij slaat men het navelstrengbloed op voor mogelijk eigen gebruik in de toekomst. Op dit moment staat deze commerciële manier van opslag ter discussie, zoals Braat et al. schrijven. Deze commerciële opslag is niet nuttig voor de behandeling van een eventuele eigen aangeboren stofwisselingsziekte: immers, het gendefect dat de enzym deficiëntie veroorzaakt die ten grondslag ligt aan de aangeboren stofwisselingsziekte, is tevens aanwezig in de stamcellen van de patiënt. Ook raadt men af om navelstrengbloed te gebruiken van broertjes en zusjes die drager zijn van het gendefect.

Conclusie.

Het gebruik van navelstrengbloed van een onverwante donor als stamcelbron bij patiënten met aangeboren stofwisselingsziekten is sterk in opkomst, met bevredigende resultaten. Hierdoor zou de prognose van deze zeer ernstig aangedane kinderen kunnen worden verbeterd. Onderzoek naar de resultaten op lange termijn is noodzakelijk voor de verdere optimalisatie van de transplantatietechnieken en voor de verbetering van de prognose van deze ziekte beelden.